Alergia na heparynę: publiczna porada FDA

11 lutego 2008 r. amerykańska Agencja ds. Żywności i Leków (FDA) wydała ostrzeżenie MedWatch Alert informujące lekarzy i personel ośrodków dializ o kwestiach bezpieczeństwa związanych z siarczanem heparyny. Zgłoszono w sumie 350 niepożądanych reakcji na heparynę i odnotowano 4 przypadki śmiertelne. FDA Public Advisory następuje po dobrowolnym wycofaniu heparyny przez firmę Baxter i niedawnej publikacji w MMWR. FDA stwierdziła, że firma Baxter zawiesiła produkcję fiolek wielodawkowych z heparyną sodową do czasu zakończenia pełnego dochodzenia w sprawie pierwotnej przyczyny problemu. Chronologię wydarzeń prowadzących do tego zalecenia przedstawiono w tabeli 1.

Heparyna jest powszechnie stosowana jako antykoagulant u pacjentów poddawanych hemodializie. Ponadto firma Baxter produkuje ponad 50% heparyny stosowanej w Stanach Zjednoczonych. W związku z tym, opinia FDA może mieć duży wpływ. Już teraz prasa popularna szeroko opisała to wycofanie i wielu dostawców usług dializacyjnych przygotowuje się na możliwość niedoboru heparyny do antykoagulacji u pacjentów dializowanych. Celem tej kolumny ekspertów jest krótkie omówienie historii i biochemii heparyny, zastosowania heparyny jako antykoagulantu w dializie oraz charakteru reakcji alergicznych, które zostały zgłoszone do tej pory, a także omówienie strategii alternatywnych do heparyny.

Heparin: A Short Primer on Its History and Biochemistry

Heparyna została odkryta w 1916 roku przez Jaya McLeana pracującego we współpracy z Williamem Henrym Howellem na Uniwersytecie Johnsa Hopkinsa. Howell ukuł termin heparyna. Heparyna została po raz pierwszy przetestowana w badaniach klinicznych w latach 30-tych XX wieku i została dopuszczona do użytku w 1937 roku. Heparyna jest wysoce zasiarczonym polimerem glikozaminoglikanu o masie cząsteczkowej, która w postaci handlowej wynosi od 12 kDa do 15 kDa. Składa się ona ze zmiennie zasiarczonej powtarzającej się jednostki disacharydowej. Heparynę otrzymuje się z tkanek śluzowych zwierząt rzeźnych, takich jak jelito wieprzowe lub płuco wołowe. Heparyna wieprzowa jest powszechnie stosowana, podczas gdy heparyna wołowa nie jest już dostępna w handlu. Przyczyny tego stanu rzeczy obejmują większy koszt heparyny wołowej, jak również obawy, że heparyna wołowa była związana z częstszym występowaniem małopłytkowości.

Heparyna jest naturalnie występującym antykoagulantem wytwarzanym przez bazofile i komórki tuczne. Heparyna wiąże się z inhibitorem enzymu antytrombiny III (AT-III), powodując zmianę konformacyjną, w wyniku której odsłonięte zostaje jej miejsce aktywne. Aktywowany AT-III unieczynnia następnie trombinę i inne proteazy biorące udział w krzepnięciu krwi, zwłaszcza czynnik Xa.

Heparyna jako antykoagulant u pacjentów dializowanych

Antykoagulacja środkami takimi jak heparyna jest konieczna, aby zapobiec krzepnięciu krwi w układzie pozaustrojowym. Krew narażona na kontakt z błoną dializacyjną, komorą kroplową lub przewodami powoduje aktywację kaskady krzepnięcia. Badania wykazują, że biokompatybilne błony, takie jak cuprofan, powodują większą aktywację układu krzepnięcia niż bardziej biokompatybilne błony, takie jak polisulfon lub poliakrylonitryl. Rutynową antykoagulację heparyną prowadzi się stosując 2 strategie: bolus lub dawkę obciążającą heparyny na początku dializy (50-100 j./kg) i/lub powtarzane bolusy lub ciągły wlew (500-1500 j./godz.). Stosowanie heparyny w dializie może być związane z trombocytopenią indukowaną heparyną (HIT), świądem, reakcjami alergicznymi i hiperkaliemią.

W literaturze opisywano reakcje alergiczne związane z heparyną zarówno w przypadku heparyn niefrakcjonowanych, jak i drobnocząsteczkowych, ale reakcje te występują dość rzadko. Spektrum reakcji nadwrażliwości na heparynę obejmuje trombocytopenię immunologiczną wywołaną heparyną, reakcje skórne typu opóźnionego, alergiczne zapalenie naczyń, hipereozynofilię i nadwrażliwość natychmiastową. Chociaż początkowo sądzono, że reakcje nadwrażliwości na heparynę zależą od masy cząsteczkowej heparyny (tj. heparyny niefrakcjonowane o większej masie cząsteczkowej vs heparyny o małej masie cząsteczkowej), badania wykazują reaktywność krzyżową z heparynami o małej masie cząsteczkowej, co ogranicza możliwość zastąpienia jednej kategorii heparyn inną.

Reakcje alergiczne na heparynę

CCDC stworzyło roboczą definicję przypadku dla reakcji alergicznych na heparynę. Potwierdzony przypadek ostrej reakcji typu alergicznego jest definiowany przez epizod reakcji anafilaktycznej lub anafilaktoidalnej charakteryzującej się obrzękiem naczynioruchowym (szczególnie obrzękiem warg/ust, języka, gardła lub powiek) lub pokrzywką. Prawdopodobny przypadek jest definiowany jako epizod, który obejmuje co najmniej 2 z następujących oznak i objawów: (1) uogólnione lub zlokalizowane odczucie ciepła; (2) drętwienie lub mrowienie kończyn; (3) trudności w połykaniu; (4) duszność, słyszalny świszczący oddech lub ucisk w klatce piersiowej; (5) niskie ciśnienie krwi/tachykardia; lub (6) nudności lub wymioty.

The Heparin Allergy Outbreak: More Questions Than Answers

Wiele pytań dotyczących wybuchu alergii na heparynę pozostaje bez odpowiedzi. Czy alergia na heparynę pochodzi z jednego zakładu, co odzwierciedla problem z jakością? Wydaje się, że partie heparyny, których dotyczy problem, pochodzą z Chin. Ponieważ zakład ten nie był wcześniej kontrolowany przez FDA, rolę mogą odgrywać subtelne modyfikacje w procesie produkcyjnym lub problemy z jakością. Firma Baxter wstrzymała sprzedaż fiolek wielodawkowych z heparyną, ponieważ reakcje są związane z tymi fiolkami wielodawkowymi, nie jest jasne, czy heparyna z fiolek jednodawkowych również może być zamieszana. Jest również możliwe, że przechowywanie heparyny w tych wielodawkowych fiolkach może mieć pewne znaczenie. FDA zaleca również podawanie heparyny w najmniejszej możliwej dawce i w postaci wlewu (nie bolusa), kiedy tylko jest to możliwe. Powody, dla których te czynniki mogłyby być ważne, są niejasne, zwłaszcza jeśli ktoś powołuje się na wyjaśnienie immunologiczne. Biorąc pod uwagę niepewność, FDA zaleciła unikanie stosowania heparyny firmy Baxter i zasugerowała alternatywnych dostawców, takich jak APP Pharmaceutical w Schaumburgu.

Zalecenia FDA dla lekarzy i specjalistów od dializy przedstawiono w tabeli 2 .

Dodatkowo, zarówno CDC, jak i FDA zalecają, aby świadczeniodawcy powinni: (1) natychmiast zaprzestać stosowania i posegregować wycofane partie heparyny; (2) zgłosić reakcje na leki do MedWatch, internetowego systemu zgłaszania przez FDA niepożądanych zdarzeń związanych z lekami; i (3) zgłosić do swoich stanowych lub lokalnych departamentów zdrowia wszelkie ostre reakcje typu alergicznego, które wystąpiły od listopada 2007 r. u pacjentów otrzymujących hemodializę lub dożylne infuzje leków.

Należy rozważyć alternatywy dla heparyny w zabiegach dializy. (Szczegółowy przegląd wykracza poza zakres tego artykułu). Prostacyklina była stosowana jako antykoagulant, chociaż jej stosowanie jest prawdopodobnie niepraktyczne, ponieważ doświadczenie w stosowaniu prostacykliny jest ograniczone i wiąże się z działaniami niepożądanymi, takimi jak niedociśnienie, zaczerwienienie, ból głowy i objawy żołądkowo-jelitowe. Można również rozważyć zastosowanie heparyny drobnocząsteczkowej, a literatura popiera jej użycie. Ograniczeniem może być jednak reaktywność krzyżowa z heparyną niefrakcjonowaną. Również monitorowanie stężenia czynnika Xa w warunkach ambulatoryjnych jest niewykonalne. Co więcej, heparyna drobnocząsteczkowa wymaga dostosowania dawki, a szczegóły dotyczące dawkowania u pacjentów dializowanych są dość ograniczone. Inne bezpośrednie inhibitory trombiny, takie jak hirudyna, również były stosowane u pacjentów dializowanych i można je rozważyć. Rekombinowana hirudyna ma tę wyraźną zaletę, że nie wykazuje immunologicznych reakcji krzyżowych z heparyną. Stosowanie rekombinowanej hirudyny u pacjentów hemodializowanych z różnym stopniem resztkowej funkcji nerek ograniczało wcześniej jej zastosowanie. Dowody przemawiają jednak za jej stosowaniem jako alternatywy dla heparyny, jeśli dostosuje się dawkę do resztkowej funkcji nerek i będzie się monitorować czas krzepnięcia za pomocą ekariny. Inne strategie obejmują regionalną antykoagulację cytrynianem, chociaż jej stosowanie w warunkach ambulatoryjnych może być dość trudne. Być może najbardziej praktycznym podejściem jest unikanie stosowania bolusowej dawki heparyny. Zamiast tego należy dążyć do gruntowania błony i przewodów heparyną oraz stosowania heparyny w małych dawkach jako wlewu ciągłego. Testowano również dializę bez heparyny i wykazano jej skuteczność, chociaż kwestionowano stosowanie przerywanych płukanek solą fizjologiczną. Ostatnio dane z badań z zastosowaniem błon pokrytych heparyną sugerują nową alternatywę dla dozowania heparyny podczas dializy.

Podsumowanie

Podsumowując, reakcje alergiczne na heparynę w normalnych warunkach są dość rzadkie. To obecne skupisko przypadków reprezentuje epidemię. Jest prawdopodobne, że zwiększona częstość występowania działań niepożądanych odzwierciedla pewne problemy z procesem wytwarzania lub przechowywania. FDA zaleciła kilka ważnych strategii zapobiegawczych, które wydają się praktyczne. Więcej informacji powinno pojawić się wraz z badaniem tej epidemii przez FDA i CDC.