ヘパリンアレルギー：FDAパブリックアドバイザリー

2008年2月11日、米国食品医薬品局（FDA）は、医師および透析センタースタッフに対し、ヘパリン硫酸に関する安全性の問題について知らせるMedWatch Alertを発出しました。 ヘパリンによる副作用は350件報告されており、死亡例も4件報告されています。 FDAのパブリック・アドバイザリーは、バクスターによるヘパリンの自主回収と最近のMMWRでの発表に続いて発表されたものです。 FDAは、問題の根本原因の完全調査が完了するまで、バクスターがヘパリンナトリウムの複数回投与用バイアルの製造を一時停止したと述べています。 この勧告に至る経緯は、表1に示すとおりです。

ヘパリンは、血液透析患者における抗凝固剤として広く使用されています。 また、バクスターは米国で使用されるヘパリン全体の50%以上を製造している。 従って、FDAの勧告は大きな影響を与える可能性があります。 既に、一般紙はこのリコールを大きく取り上げており、多くの透析業者は透析患者の抗凝固剤であるヘパリンが不足する可能性に備えています。 このExpert Columnの目的は、ヘパリンの歴史と生化学、透析における抗凝固剤としてのヘパリンの使用、これまでに報告されたアレルギー反応の性質を簡単に振り返り、ヘパリンに代わる戦略について議論することです。

Heparin: A Short Primer on Its History and Biochemistry

Heparin is discovered in 1916 by Jay McLean working in association and William Henry Howell at Johns Hopkins University. Howellはヘパリンという言葉を作りました。 ヘパリンは1930年代に初めて臨床試験され、1937年に使用が承認された。 ヘパリンは高度に硫酸化されたグリコサミノグリカンのポリマーで、分子量は市販品で12kDaから15kDaの範囲にある。 ヘパリンは、多様な硫酸化二糖の繰り返し単位からなる。 ヘパリンは豚の腸や牛の肺など、食肉加工された動物の粘膜組織から抽出される。 豚のヘパリンは広く使用されているが、牛のヘパリンはもはや市販されていない。

ヘパリンは好塩基球やマスト細胞によって産生される天然由来の抗凝固剤である。 ヘパリンは、酵素阻害剤であるアンチトロンビンIII（AT-III）に結合し、その活性部位が露出するような構造変化を引き起こします。 活性化されたAT-IIIは、トロンビンや血液凝固に関与する他のプロテアーゼ（特に第Xa因子）を不活性化する。

透析患者における抗凝固剤としてのヘパリン

ヘパリンなどの薬剤による抗凝固は、体外循環システムの凝固を防ぐために必要である。 血液が透析膜、ドリップチャンバー、チューブに触れると、凝固カスケードが活性化されます。 キュプロファンなどの生体不適合膜は、ポリスルホンやポリアクリロニトリルなどの生体適合性の高い膜よりも凝固系を活性化させることが研究で証明されています。 ヘパリンによる定期的な抗凝固療法は、次の2つの方法で行われます。透析開始時のヘパリンのボーラス投与（50～100 IU/kg）、ボーラス投与の繰り返しまたは持続点滴（500～1500 IU/時間）です。 透析におけるヘパリン使用は、ヘパリン起因性血小板減少症（HIT）、かゆみ、アレルギー反応、高カリウム血症を伴うことがあります。

ヘパリン関連アレルギー反応は、未分画および低分子量ヘパリンで文献的に報告されていますが、これらの反応は非常にまれです。 ヘパリンに対する過敏症反応には、ヘパリンによる免疫性血小板減少症、遅延型皮膚反応、アレルギー性血管炎、好酸球増多、即時型過敏症が含まれます。 当初、ヘパリンに対する過敏症反応はヘパリンの分子量と相関があると考えられていましたが（すなわち、高分子量の未分画ヘパリンと低分子量のヘパリン）、研究では低分子量のヘパリンとの交差反応が示されており、したがって、あるヘパリンカテゴリーを他のカテゴリーに置き換えることには限界があるのです。

ヘパリンに対するアレルギー反応

CDCはヘパリンに対するアレルギー反応のワーキングケース定義を作成した。 急性アレルギー性反応の確定症例は、血管浮腫（特に唇/口、舌、喉、まぶたの腫れ）または蕁麻疹を特徴とするアナフィラキシーまたはアナフィラキシー様反応のエピソードによって定義されています。 可能性のある症例は、以下の徴候および症状のうち少なくとも2つを含むエピソードと定義されます。 (1) 全身または局所的な温熱感 (2) 四肢のしびれまたはうずき (3) 嚥下困難 (4) 息切れ、聞こえる喘鳴、または胸の圧迫感 (5) 低血圧/頻脈 (6) 吐き気または嘔吐の少なくとも2つを含むエピソードと定義されます。

CDCは、2007年11月19日から2008年1月21日の間に、12州の19の透析施設において53人の血液透析患者のうち65人が確定または推定された事例を報告しています。 さらに36件の可能性のある症例について調査中です。 ほとんどの反応は、透析セッションの中断や、施設でのジフェンヒドラミンやステロイドによる治療により消失しました。 症例の大半は成人の間で発生しています。 血液透析患者の急性アレルギー性反応の過去の集団発生は、ある種のダイアライザー膜、エチレンオキシド（ダイアライザー滅菌剤として使用）、アンジオテンシン変換酵素阻害剤、ダイアライザーの再使用に起因しています。 しかし、調査対象となった症例に共通していたのは、バクスター社製の30mLまたは10mLバイアルからヘパリン（1000 units/mL）を受領していたことである。 65例のうち61例（94％）で、患者は血液透析中にバクスターのヘパリンを投与されています。 FDAは、ヘパリン反応には連続注入ではなく、「ボーラス」投与が含まれると述べています。 FDAのMedWatchシステムでは、ヘパリンに関連する有害事象が合計350件報告されていますが、2007年には約100件の有害事象しか報告されていません。 350件のうち、40％が重篤と推定されています。 これらの事象の多くは透析センターで報告されていますが、心臓手術を受けている患者さんやアフェレシスを受けている患者さんにおける有害反応も報告されています。 重篤な副作用としては、呼吸困難、吐き気、嘔吐、過度の発汗、低血圧などが報告されています。 7428>

The Heparin Allergy Outbreak（ヘパリン・アレルギーの発生）：ヘパリン投与後に4人が死亡。 More Questions Than Answers

ヘパリンアレルギーの発生に関する多くの疑問は未解決のままである。 ヘパリンアレルギーは、品質問題を反映した単一の工場に由来するものなのか？ 関与しているヘパリンのロットは中国から発信されているようです。 この工場はこれまでFDAの検査を受けていないため、製造工程における微妙な変更または品質上の問題が関与している可能性があります。 バクスターは、反応が複数回投与バイアルに関連していることから、ヘパリンの複数回投与バイアルを一時停止していますが、単回投与バイアルに含まれるヘパリンにも問題があるかどうかは不明です。 また、これらの複数回投与用バイアルに含まれるヘパリンの保管が何らかの意味を持つ可能性もあります。 FDAはまた、ヘパリンを可能な限り低用量で投与し、可能な限り点滴（ボーラス投与ではない）で投与することを推奨しています。 これらの要因が重要である理由は、特に免疫学的な説明を求めると、不明瞭である。 このような不確実性を考慮し、FDAはバクスターのヘパリンの使用を避けることを推奨し、シャンバーグにあるAPP Pharmaceuticalなどの代替供給者を提案している

FDAの医師および透析専門家に対する推奨事項は表2に示されている。

さらに、CDCとFDAの両方は、医療従事者がすべきことを推奨しています。 (1) リコールされたロットのヘパリンの使用を直ちに中止し、隔離すること、(2) FDAのオンライン薬物有害事象報告システムであるMedWatchに投薬反応を報告すること、(3) 血液透析または点滴を受ける患者に2007年11月以降発生した急性アレルギー型反応を州または地域の保健所に報告すること、

透析治療におけるヘパリン以外の選択肢も検討すべきことです。 (プロスタサイクリンは抗凝固剤として使用されているが、プロスタサイクリンの使用経験は限られており、低血圧、潮紅、頭痛、胃腸症状などの副作用を伴うため、その使用は現実的でない可能性が高い。 低分子ヘパリンの使用も検討され、文献的にはその使用が支持されている。 しかし、未分画ヘパリンとの交差反応性が制限となる可能性が高い。 また、外来で第Xa因子の値をモニタリングすることは不可能である。 さらに、低分子ヘパリンは投与量の調節が必要であり、透析患者における投与量に関する詳細はかなり限られています。 ヒルジンなどの他の直接トロンビン阻害剤も透析患者に使用されており、検討の余地がある。 遺伝子組み換えヒルジンは、ヘパリンとの免疫学的交差反応がないという明確な利点がある。 腎機能残存の程度が異なる血液透析患者への遺伝子組換えヒルジンの使用は、以前は制限されていた。 しかし、残存腎機能に応じて投与量を調整し、エカリン凝固時間を用いてモニタリングを行えば、ヘパリンの代替薬として使用できることが裏付けられている。 その他の方法としては，クエン酸塩による局所抗凝固療法があるが，外来での使用はかなり困難であろう。 おそらく最も実用的なアプローチは、ヘパリンのボーラス投与を避けることである。 その代わりに、膜とチューブにヘパリンをプライミングし、低用量ヘパリンを持続点滴することが望ましい。 ヘパリンを使用しない透析もテストされ、有効であることが証明されているが、間欠的な生理食塩水のフラッシュ使用には疑問が持たれている。 最近では、ヘパリンでコーティングされた膜を使用した研究のデータから、透析中のヘパリン投与に代わる新しい方法が提案されています。

まとめ 通常の状況下でのヘパリンアレルギー反応は非常にまれである。 今回の症例群はアウトブレイク（集団発生）である。 副作用の発生率の増加は、製造または保管プロセスに関する何らかの問題を反映していると思われる。 FDAは、実用的と思われるいくつかの重要な予防策を推奨しています。 FDAとCDCがこの集団発生を調査しているため、より多くの情報がもたらされるはずです。