Allergia all’eparina: la FDA Public Advisory

L’11 febbraio 2008, la US Food and Drug Administration (FDA) ha emesso un MedWatch Alert per informare i medici e il personale dei centri di dialisi sui problemi di sicurezza legati all’eparina solfato. Un totale di 350 reazioni avverse all’eparina sono state riportate, e ci sono stati 4 decessi. Il Public Advisory della FDA segue la scia di un richiamo volontario di eparina da parte della Baxter e una recente pubblicazione in MMWR. La FDA ha dichiarato che la Baxter ha sospeso la produzione di fiale di eparina sodica a dosi multiple fino al completamento di un’indagine completa sulla causa del problema. La cronologia degli eventi che hanno portato a questo avviso è riportata nella tabella 1.

L’eparina è utilizzata onnipresentemente come anticoagulante nei pazienti in emodialisi. Inoltre, Baxter produce più del 50% di tutta l’eparina usata negli Stati Uniti. Quindi, il parere della FDA potrebbe avere un grande impatto. La stampa popolare ha già coperto ampiamente questo richiamo e molti fornitori di dialisi si stanno preparando alla possibilità di una carenza di eparina per l’anticoagulazione nei pazienti in dialisi. Lo scopo di questa colonna di esperti è quello di rivedere brevemente la storia e la biochimica dell’eparina, l’uso dell’eparina come anticoagulante in dialisi, e la natura delle reazioni allergiche che sono state segnalate finora e di discutere strategie alternative all’eparina.

Eparina: un breve primer sulla sua storia e biochimica

L’eparina è stata scoperta nel 1916 da Jay McLean lavorando in associazione con William Henry Howell alla Johns Hopkins University. Howell ha coniato il termine eparina. L’eparina è stata testata per la prima volta in studi clinici negli anni ’30 ed è stata approvata per l’uso nel 1937. L’eparina è un polimero glicosaminoglicano altamente solfatato con un peso molecolare che nella sua forma commerciale varia da 12 kDa a 15 kDa. Consiste in un’unità disaccaride ripetuta variabilmente solfatata. L’eparina deriva da tessuti mucosi di animali macellati come l’intestino di maiale o il polmone di bovino. L’eparina di maiale è ampiamente utilizzata, mentre quella di manzo non è più disponibile in commercio. Le ragioni di questo includono il costo maggiore dell’eparina di manzo, nonché le preoccupazioni che l’eparina di manzo era associata a una maggiore incidenza di trombocitopenia.

L’eparina è un anticoagulante naturale prodotto da basofili e mastociti. L’eparina si lega all’enzima inibitore antitrombina III (AT-III) causando un cambiamento conformazionale che porta all’esposizione del suo sito attivo. L’AT-III attivato quindi inattiva la trombina e altre proteasi coinvolte nella coagulazione del sangue, in particolare il fattore Xa.

Eparina come anticoagulante nei pazienti in dialisi

L’anticoagulazione con agenti come l’eparina è necessaria per prevenire la coagulazione del sistema extracorporeo. Il sangue esposto alla membrana di dialisi, alla camera di gocciolamento o ai tubi causa l’attivazione della cascata di coagulazione. Gli studi dimostrano che le membrane bio-incompatibili, come il cuprofano, provocano una maggiore attivazione del sistema di coagulazione rispetto alle membrane più biocompatibili, come il polisulfone o il poliacrilonitrile. L’anticoagulazione di routine con eparina viene eseguita utilizzando 2 strategie: un bolo o una dose di carico di eparina all’inizio della dialisi (50-100 UI/kg) e/o boli ripetuti o un’infusione continua (500-1500 UI/ora). L’uso dell’eparina in dialisi può essere associato a trombocitopenia indotta da eparina (HIT), prurito, reazioni allergiche e iperkaliemia.

Reazioni allergiche associate all’eparina sono state riportate in letteratura sia alle eparine non frazionate che a quelle a basso peso molecolare, ma queste reazioni sono piuttosto rare. Lo spettro delle reazioni di ipersensibilità all’eparina include trombocitopenia immunitaria indotta dall’eparina, reazioni cutanee di tipo ritardato, vasculite allergica, ipereosinofilia e ipersensibilità immediata. Mentre inizialmente si pensava che le reazioni di ipersensibilità all’eparina fossero correlate al peso molecolare dell’eparina (cioè, eparine non frazionate a più alto peso molecolare contro eparine a basso peso molecolare), gli studi mostrano una reattività incrociata con eparine a basso peso molecolare, limitando così la possibilità di sostituire una categoria di eparine con l’altra.

Reazioni allergiche all’eparina

Il CDC ha creato una definizione di caso di lavoro per le reazioni allergiche all’eparina. Un caso confermato di reazione acuta di tipo allergico è definito da un episodio di reazione anafilattica o anafilattoide caratterizzato da angioedema (in particolare gonfiore di labbra/bocca, lingua, gola o palpebre) o orticaria. Un caso probabile è definito come un episodio che include almeno 2 dei seguenti segni e sintomi: (1) sensazione generalizzata o localizzata di calore; (2) intorpidimento o formicolio delle estremità; (3) difficoltà di deglutizione; (4) mancanza di respiro, affanno udibile, o oppressione toracica; (5) bassa pressione sanguigna/tachicardia; o (6) nausea o vomito.

Il CDC ha riportato 65 casi confermati o probabili tra 53 pazienti in emodialisi durante il 19 novembre 2007 – 21 gennaio 2008, in 19 strutture di dialisi in 12 stati. Altri 36 casi possibili sono oggetto di indagine. La maggior parte delle reazioni si è risolta dopo l’interruzione della sessione di dialisi o il trattamento con difenidramina o steroidi presso la struttura. La maggior parte dei casi si sono verificati tra gli adulti. I gruppi precedenti di reazioni acute di tipo allergico tra i pazienti in emodialisi sono stati attribuiti a certi tipi di membrane per dializzatori, ossido di etilene (usato come sterilizzante per dializzatori), inibitori dell’enzima di conversione dell’angiotensina e il riutilizzo dei dializzatori. Tuttavia, un fattore comune tra i casi indagati è stato il ricevimento di eparina (1000 unità/mL) da fiale da 30-mL o 10-mL prodotte dalla Baxter. In 61 (94%) dei 65 casi, il paziente colpito ha ricevuto eparina Baxter durante l’emodialisi. La FDA ha dichiarato che le reazioni all’eparina coinvolgono dosi “in bolo” piuttosto che infusioni continue. La FDA utilizzando il suo sistema MedWatch ha un totale di 350 eventi avversi legati all’eparina, mentre nel 2007 solo circa 100 eventi avversi sono stati riportati. Dei 350 casi, il 40% è stimato come grave. La maggior parte di questi eventi sono stati segnalati nei centri di dialisi, sebbene siano state segnalate anche reazioni avverse in pazienti sottoposti a chirurgia cardiaca o pazienti sottoposti ad aferesi. Le reazioni avverse gravi hanno incluso difficoltà respiratorie, nausea, vomito, sudorazione eccessiva e ipotensione. Quattro persone sono morte dopo aver ricevuto eparina.

L’epidemia di allergia all’eparina: Più domande che risposte

Molte domande sull’epidemia di allergia all’eparina rimangono senza risposta. L’allergia all’eparina proviene da un singolo impianto che riflette un problema di qualità? I lotti di eparina implicati sembrano provenire dalla Cina. Poiché questo stabilimento non è stato precedentemente ispezionato dalla FDA, sottili modifiche nel processo di produzione o problemi di qualità potrebbero giocare un ruolo. Mentre la Baxter ha sospeso le fiale di eparina a dosi multiple perché le reazioni sono associate a queste fiale a dosaggio multiplo, non è chiaro se anche l’eparina delle fiale a dose singola potrebbe essere coinvolta. È anche possibile che la conservazione dell’eparina in queste fiale a dosaggio multiplo possa avere una certa importanza. La FDA raccomanda anche di somministrare l’eparina alla dose più bassa possibile e come infusione (non un bolo) quando possibile. Le ragioni per cui questi fattori potrebbero essere importanti sono oscure, soprattutto se si invoca una spiegazione immunologica. Data l’incertezza, la FDA ha raccomandato di evitare l’uso di eparina della Baxter e ha suggerito fornitori alternativi come la APP Pharmaceutical di Schaumburg.

Le raccomandazioni della FDA ai medici e ai professionisti della dialisi sono riportate nella tabella 2 .

Inoltre, sia il CDC che la FDA raccomandano che i fornitori dovrebbero: (1) interrompere immediatamente l’uso e segregare i lotti di eparina richiamati; (2) segnalare le reazioni ai farmaci a MedWatch, il sistema di segnalazione online della FDA per gli eventi avversi ai farmaci; e (3) segnalare ai loro dipartimenti sanitari statali o locali qualsiasi reazione acuta di tipo allergico che si è verificata dal novembre 2007 in pazienti sottoposti a emodialisi o infusione di farmaci per via endovenosa.

Vanno considerate alternative all’eparina nei trattamenti di dialisi. (La prostaciclina è stata usata come anticoagulante, anche se il suo uso è probabilmente poco pratico poiché l’esperienza con la prostaciclina è limitata e associata a effetti avversi come ipotensione, vampate, mal di testa e sintomi gastrointestinali. L’uso di eparina a basso peso molecolare potrebbe anche essere considerato, e la letteratura supporta il suo uso. Tuttavia, la cross-reattività con l’eparina non frazionata è probabilmente una limitazione. Inoltre, il monitoraggio dei livelli del fattore Xa nelle strutture ambulatoriali non è fattibile. Inoltre, l’eparina a basso peso molecolare richiede un aggiustamento della dose e i dettagli sul dosaggio nei pazienti in dialisi sono piuttosto limitati. Altri inibitori diretti della trombina come l’irudina sono stati usati anche nei pazienti in dialisi e potrebbero essere considerati. L’irudina ricombinante ha il netto vantaggio di non avere reazioni incrociate immunologiche con l’eparina. L’uso dell’irudina ricombinante in pazienti in emodialisi con diversi gradi di funzioni renali residue aveva precedentemente limitato il suo uso. Tuttavia, l’evidenza supporta il suo uso come alternativa all’eparina se viene fatto un aggiustamento del dosaggio per la funzione renale residua e viene eseguito il monitoraggio usando il tempo di coagulazione di ecarin. Altre strategie includono l’anticoagulazione regionale con citrato, anche se il suo uso in ambito ambulatoriale può essere piuttosto impegnativo. Forse l’approccio più pratico è quello di evitare l’uso di una dose in bolo di eparina. Invece, si dovrebbe cercare di adescare la membrana e i tubi con eparina più l’uso di eparina a basso dosaggio come infusione continua. Anche la dialisi senza eparina è stata testata e ha dimostrato di essere efficace, anche se l’uso di lavaggi salini intermittenti è stato messo in discussione. Più recentemente, i dati provenienti da studi che utilizzano membrane rivestite di eparina suggeriscono una nuova alternativa al dosaggio dell’eparina durante la dialisi.

Riassunto

In sintesi, le reazioni allergiche all’eparina in circostanze normali sono abbastanza rare. Questo attuale gruppo di casi rappresenta un’epidemia. È probabile che l’aumento del tasso di reazioni avverse rifletta alcuni problemi con il processo di produzione o di conservazione. La FDA ha raccomandato alcune importanti strategie preventive che sembrano pratiche. Ulteriori informazioni dovrebbero arrivare man mano che la FDA e il CDC indagano su questo focolaio.