Allergie à l’héparine : l’avis public de la FDA

Le 11 février 2008, la Food and Drug Administration (FDA) américaine a publié une alerte MedWatch informant les médecins et le personnel des centres de dialyse des problèmes de sécurité liés au sulfate d’héparine. Au total, 350 réactions indésirables à l’héparine ont été signalées, et il y a eu 4 décès. L’avis public de la FDA fait suite à un rappel volontaire d’héparine par Baxter et à une publication récente dans le MMWR. La FDA a déclaré que Baxter avait suspendu la fabrication de flacons multidoses d’héparine sodique jusqu’à ce qu’une enquête complète sur la cause profonde du problème soit terminée. La chronologie des événements qui ont mené à cet avis est présentée dans le tableau 1 .

L’héparine est utilisée de façon omniprésente comme anticoagulant chez les patients sous hémodialyse. De plus, Baxter fabrique plus de 50 % de toute l’héparine utilisée aux États-Unis. L’avis de la FDA pourrait donc avoir un impact majeur. La presse populaire a déjà largement couvert ce rappel et de nombreux fournisseurs de dialyse se préparent à l’éventualité d’une pénurie d’héparine pour l’anticoagulation des patients dialysés. L’objectif de cette colonne d’experts est de passer brièvement en revue l’histoire et la biochimie de l’héparine, l’utilisation de l’héparine comme anticoagulant en dialyse et la nature des réactions allergiques qui ont été signalées jusqu’à présent, et de discuter des stratégies alternatives à l’héparine.

Héparine : une brève introduction à son histoire et à sa biochimie

L’héparine a été découverte en 1916 par Jay McLean travaillant en association avec William Henry Howell à l’Université Johns Hopkins. Howell a inventé le terme héparine. L’héparine a été testée pour la première fois dans des essais cliniques dans les années 1930 et son utilisation a été approuvée en 1937. L’héparine est un polymère glycosaminoglycane hautement sulfaté dont le poids moléculaire, sous sa forme commerciale, varie entre 12 et 15 kDa. Elle est constituée d’une unité de disaccharide répétée et sulfatée de façon variable. L’héparine est dérivée de tissus muqueux d’animaux abattus tels que l’intestin de porc ou le poumon de bovin. L’héparine de porc est largement utilisée, alors que l’héparine de bœuf n’est plus disponible dans le commerce. Les raisons de cette situation comprennent le coût plus élevé de l’héparine de bœuf ainsi que des préoccupations selon lesquelles l’héparine de bœuf était associée à une incidence plus élevée de thrombocytopénie.

L’héparine est un anticoagulant naturel produit par les basophiles et les mastocytes. L’héparine se lie à l’inhibiteur enzymatique antithrombine III (AT-III) en provoquant un changement de conformation qui entraîne l’exposition de son site actif. L’AT-III activée inactive alors la thrombine et d’autres protéases impliquées dans la coagulation du sang, plus particulièrement le facteur Xa.

L’héparine comme anticoagulant chez les patients dialysés

L’anticoagulation avec des agents comme l’héparine est nécessaire pour empêcher la coagulation du système extracorporel. Le sang exposé à la membrane de dialyse, à la chambre de perfusion ou à la tubulure provoque l’activation de la cascade de coagulation. Des études démontrent que les membranes bio-incompatibles, comme le cuprophane, entraînent une plus grande activation du système de coagulation que les membranes plus biocompatibles, comme le polysulfone ou le polyacrylonitrile. L’anticoagulation de routine avec l’héparine est réalisée selon deux stratégies : un bolus ou une dose de charge d’héparine au début de la dialyse (50-100 UI/kg) et/ou des bolus répétés ou une perfusion continue (500-1500 UI/heure). L’utilisation de l’héparine en dialyse peut être associée à une thrombopénie induite par l’héparine (TIH), des démangeaisons, des réactions allergiques et une hyperkaliémie.

Des réactions allergiques associées à l’héparine ont été rapportées dans la littérature à la fois pour les héparines non fractionnées et les héparines de bas poids moléculaire, mais ces réactions sont assez rares. Le spectre des réactions d’hypersensibilité à l’héparine comprend la thrombocytopénie immunitaire induite par l’héparine, les réactions cutanées de type retardé, la vascularite allergique, l’hyperéosinophilie et l’hypersensibilité immédiate. Alors que l’on pensait initialement que les réactions d’hypersensibilité à l’héparine étaient corrélées au poids moléculaire de l’héparine (c’est-à-dire les héparines non fractionnées de poids moléculaire plus élevé par rapport aux héparines de faible poids moléculaire), des études montrent une réactivité croisée avec l’héparine de faible poids moléculaire, ce qui limite la possibilité de substituer une catégorie d’héparine par une autre.

Réactions allergiques à l’héparine

Le CDC a créé une définition de cas de travail pour les réactions allergiques à l’héparine. Un cas confirmé de réaction aiguë de type allergique est défini par un épisode de réaction anaphylactique ou anaphylactoïde caractérisée par un œdème de Quincke (particulièrement un gonflement des lèvres/bouche, de la langue, de la gorge ou des paupières) ou une urticaire. Un cas probable est défini comme un épisode qui comprend au moins 2 des signes et symptômes suivants : (1) sensations de chaleur généralisées ou localisées ; (2) engourdissement ou picotement des extrémités ; (3) difficulté à avaler ; (4) essoufflement, respiration sifflante audible ou oppression thoracique ; (5) hypotension artérielle/tachycardie ; ou (6) nausées ou vomissements.

Le CDC a fait état de 65 cas confirmés ou probables chez 53 patients hémodialysés entre le 19 novembre 2007 et le 21 janvier 2008, dans 19 centres de dialyse de 12 États. Trente-six autres cas possibles font l’objet d’une enquête. La plupart des réactions ont disparu après l’interruption de la séance de dialyse ou un traitement à la diphénhydramine ou aux stéroïdes dans l’établissement. La majorité des cas sont survenus chez des adultes. Des grappes antérieures de réactions aiguës de type allergique chez des patients hémodialysés ont été attribuées à certains types de membranes de dialyseurs, à l’oxyde d’éthylène (utilisé comme stérilisant pour les dialyseurs), aux inhibiteurs de l’enzyme de conversion de l’angiotensine et à la réutilisation des dialyseurs. Cependant, un facteur commun aux cas étudiés était la réception d’héparine (1000 unités/mL) provenant de flacons de 30 ou 10 ml fabriqués par Baxter. Dans 61 (94 %) des 65 cas, le patient concerné a reçu de l’héparine de Baxter pendant une hémodialyse. La FDA a déclaré que les réactions à l’héparine impliquent des doses « bolus » plutôt que des perfusions continues. La FDA, à l’aide de son système MedWatch, a recensé un total de 350 événements indésirables liés à l’héparine, alors qu’en 2007, seuls une centaine d’événements indésirables avaient été signalés. Sur les 350 cas, 40% des cas sont estimés comme graves. La plupart de ces événements ont été signalés dans des centres de dialyse, bien que des effets indésirables aient également été signalés chez des patients subissant une chirurgie cardiaque ou des patients subissant une aphérèse. Les effets indésirables graves ont inclus des difficultés respiratoires, des nausées, des vomissements, une transpiration excessive et une hypotension. Quatre personnes sont décédées après avoir reçu de l’héparine.

L’épidémie d’allergie à l’héparine : Plus de questions que de réponses

De nombreuses questions sur l’épidémie d’allergie à l’héparine restent sans réponse. L’allergie à l’héparine provient-elle d’une seule usine reflétant un problème de qualité ? Les lots d’héparine mis en cause semblent provenir de Chine. Cette usine n’ayant jamais été inspectée par la FDA, des modifications subtiles du processus de fabrication ou des problèmes de qualité pourraient jouer un rôle. Alors que Baxter a suspendu les flacons d’héparine à doses multiples parce que les réactions sont associées à ces flacons à doses multiples, on ne sait pas si l’héparine provenant de flacons à dose unique pourrait également être en cause. Il est également possible que le stockage de l’héparine dans ces flacons multidoses puisse avoir une certaine importance. La FDA recommande également d’administrer l’héparine à la dose la plus faible possible et sous forme de perfusion (et non de bolus) dans la mesure du possible. Les raisons pour lesquelles ces facteurs pourraient être importants sont obscures, surtout si l’on invoque une explication immunologique. Compte tenu de cette incertitude, la FDA a recommandé d’éviter l’utilisation de l’héparine de Baxter et a suggéré des fournisseurs alternatifs comme APP Pharmaceutical à Schaumburg.

Les recommandations de la FDA aux médecins et aux professionnels de la dialyse sont présentées dans le tableau 2 .

En outre, les CDC et la FDA recommandent aux prestataires de soins de : (1) cesser immédiatement d’utiliser les lots d’héparine rappelés et les isoler ; (2) signaler les réactions médicamenteuses à MedWatch, le système de déclaration en ligne de la FDA pour les événements indésirables liés aux médicaments ; et (3) signaler aux services de santé de leur État ou de leur région toute réaction aiguë de type allergique survenue depuis novembre 2007 chez des patients recevant une hémodialyse ou une perfusion intraveineuse de médicaments.

Il convient d’envisager des alternatives à l’héparine dans les traitements de dialyse. (Une revue détaillée dépasse le cadre de cet article.) La prostacycline a été utilisée comme anticoagulant, bien que son utilisation soit probablement peu pratique puisque l’expérience avec la prostacycline est limitée et associée à des effets indésirables tels que l’hypotension, les bouffées vasomotrices, les maux de tête et les symptômes gastro-intestinaux. L’utilisation d’héparine de faible poids moléculaire pourrait également être envisagée, et la littérature soutient son utilisation. Cependant, la réactivité croisée avec l’héparine non fractionnée est susceptible de constituer une limite. De plus, il n’est pas possible de surveiller les taux de facteur Xa dans les établissements de soins ambulatoires. De plus, l’héparine de bas poids moléculaire nécessite un ajustement de la dose, et les détails sur la posologie chez les patients dialysés sont assez limités. D’autres inhibiteurs directs de la thrombine, comme l’hirudine, ont également été utilisés chez les patients dialysés et pourraient être envisagés. L’hirudine recombinante présente l’avantage distinct de ne pas avoir de réactions immunologiques croisées avec l’héparine. L’utilisation de l’hirudine recombinante chez les patients hémodialysés présentant différents degrés de fonctions rénales résiduelles avait auparavant limité son utilisation. Cependant, des données probantes soutiennent son utilisation comme alternative à l’héparine si la posologie est ajustée en fonction de la fonction rénale résiduelle et si une surveillance au moyen du temps de coagulation de l’écarine est effectuée. D’autres stratégies incluent l’anticoagulation régionale au citrate, bien que son utilisation en ambulatoire puisse être assez difficile. L’approche la plus pratique consiste peut-être à éviter l’utilisation d’une dose bolus d’héparine. Il convient plutôt d’amorcer la membrane et la tubulure avec de l’héparine et d’utiliser une faible dose d’héparine en perfusion continue. La dialyse sans héparine a également été testée et s’est avérée efficace, bien que l’utilisation de rinçages salins intermittents ait été remise en question. Plus récemment, les données d’études utilisant des membranes enduites d’héparine suggèrent une nouvelle alternative au dosage de l’héparine pendant la dialyse.

Résumé

En résumé, les réactions allergiques à l’héparine dans des circonstances normales sont assez rares. Ce groupe actuel de cas représente une épidémie. Il est probable que le taux accru d’effets indésirables reflète certains problèmes liés au processus de fabrication ou de stockage. La FDA a recommandé quelques stratégies préventives importantes qui semblent pratiques. De plus amples informations devraient être fournies au fur et à mesure que la FDA et les CDC enquêtent sur cette épidémie.