Vliv Aspergillus fumigatus u alergických onemocnění dýchacích cest
admin - 10 srpna, 2021Houby a respirační alergie
Houby jsou všudypřítomné a jsou zodpovědné za způsobování širokého spektra onemocnění z přecitlivělosti typu I-IV . Nejnovější epidemiologické studie jasně nastiňují souvislost mezi senzibilizací na houby a exacerbací alergického astmatu, což vede ke zvýšené nemocnosti a úmrtnosti . Mezi hlavní respirační projevy způsobené houbami patří alergické bronchopulmonální mykózy (ABPM), těžké astma s houbovou senzibilizací (SAFS), hypersenzitivní pneumonitida, houbová sinusitida a alergická rinitida . Na rozdíl od jiných alergenů (např. pylů) představují houby také život ohrožující riziko invazivní pneumonie u imunokompromitovaných pacientů; to dále zdůrazňuje jejich významný dopad na lidské zdraví. V současné době je známo, že patogeneze onemocnění, jako je astma a alergie, je dána interakcemi mezi hostitelem, geny a prostředím . V tomto přehledu se zaměřujeme na úlohu vláknitých hub v respiračních alergických onemocněních a diskutujeme o tom, jak houby zprostředkovávají alergická onemocnění zprostředkovaná T helperem (Th) 2 v důsledku interakcí mezi hostitelem a patogenem, které vedou k neúčinnému odstraňování spor, a jak predisponující faktory, jako je genetika hostitele, určují výsledky respiračních onemocnění.
Epidemiologie a výsledky
Mezi vláknitými houbami jsou druhy rodu Aspergillus silně spojeny s exacerbací astmatu a dalších respiračních alergických onemocnění . Více než 80 % stavů souvisejících s Aspergilus, jako je vnější alergická alveolitida, astma, alergická sinusitida, chronická eozinofilní pneumonie, hypersenzitivní pneumonitida, SAFS a alergická bronchopulmonální aspergilóza (ABPA), je nejčastěji způsobeno A. fumigatus. ABPA je nejkomplexnějším alergickým projevem způsobeným A. fumigatus a byla poprvé popsána ve Spojeném království Hinsonem a kol. v roce 1952 . S podobnými klinickými projevy široce označovanými jako ABPM jsou spojeny i další houby, například Cryptococcus neoformans a Scedosporium apiospermum.
Zlepšené diagnostické metody a informovanost vedly k tomu, že se v poslední době objevují zprávy o vyšší prevalenci ABPA u pacientů trpících chronickým astmatem (1-40 %) a akutním těžkým astmatem (~38 %) . Prevalence přecitlivělosti na A. fumigatus je ještě vyšší u pacientů s akutním těžkým astmatem (~51 %) . Bylo zjištěno, že pacienti s astmatem přecitlivělým na A. fumigatus mají horší funkci plic . ABPA se vyskytuje také až u 7-15 % pacientů s cystickou fibrózou (CF) . ABPA vede ke špatně kontrolovanému astmatu s plicními exacerbacemi a škodlivými následky; závislost na perorálních kortikosteroidech zvyšuje riziko sekundárních infekcí . Ve vzácných případech bylo hlášeno, že onemocnění ABPA komplikuje i jiná plicní onemocnění včetně idiopatických bronchiektázií, chronické obstrukční plicní nemoci (CHOPN) a chronického granulomatózního onemocnění . Kromě toho bylo onemocnění ABPA hlášeno také u pacientů s plicním aspergilomem a chronickou nekrotizující plicní aspergilózou (přehled v ). Diagnostické parametry ABPA zahrnují astma, rentgenografické prchavé plicní opacity, centrální bronchiektázie, přecitlivělost na antigeny A. fumigatus typu I a III (podrobněji rozebráno níže) a zvýšenou eozinofilii periferní krve . ABPA zahrnuje několik stadií exacerbací (akutních a rekurentních) a remisí, centrální bronchiektázie s plicní fibrózou a možné respirační selhání . Ne u všech pacientů s ABPA v různých stadiích se však vyvinou tato diagnostická kritéria a některé z těchto znaků se překrývají se znaky u pacientů s hypersenzitivitou na A. fumigatus a u pacientů s astmatem. Pro zlepšení výsledků u pacientů s ABPA je stále zapotřebí sjednotit diagnostické parametry.
Patogeneze hub & Clearance dýchacích cest
Nejčastějším predisponujícím faktorem spojeným s patogenezí ABPA je defektní clearance konidií v dýchacích cestách. Epitel dýchacích cest jako první linie obrany vytlačuje vdechnuté spory hub prostřednictvím mukociliární činnosti. Spory hub, které se vyhnou mukociliárnímu odstraňování epitelem, se dostanou do alveolů, kde se s nimi vypořádají rezidentní fagocyty; neutrofily jako efektorové buňky účinně ničí naklíčené hyfové formy prostřednictvím neoxidativních nebo oxidativně zprostředkovaných reakcí. Myeloidní buňky dýchacích cest také rozpoznávají houby prostřednictvím receptorů pro rozpoznávání vzorů (PRR), jako jsou toll like receptory (TLR) a Dectin-1, a stimulují sekreci prozánětlivých cytokinů/chemokinů . Porušení vrozené imunitní obrany spórami hub je nutné pro jejich klíčení a vznik plísňových alergií, protože dormantní konidie jsou imunologicky inertní . Předpokládá se, že neúčinné odstraňování spor je z velké části důsledkem strukturálních abnormalit epitelu dýchacích cest, jak je pozorováno u pacientů s alergickým astmatem nebo jinými příčinami chronického plicního onemocnění, které umožňují klíčení spor do vegetativních buněk (hyf) .
Hyfy hub vylučují proteázy a toxiny, které poškozují epitel dýchacích cest, což vede ke ztrátě těsných spojů. Poškození epitelu vede ke zvýšené expozici antigenů A. fumigatus plicním dendritickým buňkám (DC), které připravují naivní Th-buňky na Th2, které vylučují cytokiny, jako jsou IL-4, IL-5 a IL-13, což vede ke změně izotypu IgE B-buněk, zvýšené sekreci A. fumigatus specifických IgG, IgE a celkových IgE protilátek a plicnímu eozinofilnímu influxu. Dosud bylo popsáno více než 20 alergenů/antigenů A. fumigatus (http://www.allergen.org). Kromě toho několik chemokinů, jako je monocytární chemotaktický protein (MCP-1), regulovaný při aktivaci a normální expresi T-buněk (RANTES), IL-8 a makrofágový zánětlivý protein-1α (MIP-1α) vylučovaný fagocytujícími a nefagocytujícími buňkami, utvrzuje zánětlivou patologii ABPA .
Immunopatogeneze ABPA u pacientů s CF: Novější poznatky
CF je způsobena mutacemi v regulátoru transmembránového vedení cystické fibrózy (CFTR), který je přítomen na apikálních membránách epiteliálních buněk. Je známo více než 1 500 mutací v CFTR a nejčastější je delece fenylalaninu na pozici 508 (ΔF508), která způsobuje nesprávné skládání proteinu CFTR a jeho zadržování v endoplazmatickém retikulu (ER) . Ze sputa pacientů s CF jsou běžně izolovány vláknité houby a nejčastějším druhem houby je A. fumigatus . A. fumigatus zprostředkované chronické astma nebo ABPA u pacientů s CF výrazně zhoršuje plicní funkce, což vede k horším výsledkům . Diagnostika ABPA u pacientů s CF dále představuje značnou výzvu, protože diagnostická kritéria, jako jsou plicní infiltráty, bronchiektázie a obstrukční plicní onemocnění, jsou společnými znaky u pacientů s CF s ABPA i bez ní.
Je známo, že osoby s ABPA mají vyšší frekvenci mutací CFTR než zdravá populace, což naznačuje, že mutace CFTR možná ovlivňují clearance spor A. fumigatus . Pomocí buněčných linií bronchiálního epitelu a primárních myších tracheálních buněk jsme pozorovali, že mutace/deficit CFTR ovlivňují vazbu a vychytávání konidií A. fumigatus s rozdílnou sekrecí zánětlivých mediátorů buňkami CF . Studie uvádějí lepší klinické výsledky u pacientů s ABPA léčených azoly . Navíc protiplísňová léčba vedla také ke zlepšení funkce plic u pacientů s CF senzibilizovaných na A. fumigatus . Tyto studie naznačují, že A. fumigatus se aktivně podílí na spouštění reakcí typu Th2, které přetrvávají v prostředí mutací CFTR .
Několik studií spojilo genotyp CF s dysregulací cytokinů a ukázalo, že imunitní reakce jsou vychýleny směrem k typu Th2 se zvýšenou sekrecí prozánětlivých cytokinů epiteliálními buňkami CF . Tyto studie naznačují, že mutace CFTR vedou k cytokinovému prostředí, které může posunout rovnováhu odpovědí CD4+ T-buněk specifických pro A. fumigatus směrem k Th2. Je také možné, že v prostředí CF dochází ke zvýšené frekvenci A. fumigatus specifických CD4+ Th2 buněk. Studie Allarda a kol. ukázaly, že T-buňky naivních CFTR-deficientních myší produkují vyšší hladiny Th2-cytokinů . Tato studie také prokázala, že u myší s CFTR-deficitem nebo mutacemi se vyvíjí hluboká Th2-zprostředkovaná odpověď na hyfální antigeny A. fumigatus. To, že mutace CFTR regulují Th1/Th2 rovnováhu, dále ukázaly studie Mullera a spol. které prokázaly, že intratracheální podání rekombinantního zkráceného CFTR snižuje hladiny Th2-cytokinů a IgE protilátek u CFTR-deficientního myšího modelu ABPA .
Mechanismy Th2 vychýlení nebyly přesně definovány. Kromě epiteliálních buněk je CFTR exprimován také dalšími imunitními buňkami, jako jsou lymfocyty a alveolární makrofágy. Di et al. prokázali, že alveolární makrofágy s nedostatkem CFTR nepodléhají lysozomální acidifikaci, což potenciálně vede k prostředí příznivému pro růst patogenních mikroorganismů . Deficit CFTR na CD4+ T-lymfocytech vede k aberantním tokům vápníku, které způsobují zvýšenou jadernou translokaci nukleárního faktoru aktivovaných T-buněk (NFAT), což pravděpodobně vede k reakcím zaměřeným na Th2 . Nejnověji Kreindler et al. prokázali, že Th2 reaktivita u pacientů s CF-ABPA je závislá na expresi kostimulační molekuly OX40 ligand (OX40L) na DC, která se snižuje po přidání vitaminu D3 in vitro . Pacienti s CF tedy vykazují multifaktoriální defekty plicní vrozené i adaptivní imunity vůči patogenům; modulace hostitelské imunity v důsledku chronické infekce dýchacích cest A. fumigatus pravděpodobně vede ke vzniku ABPA.
Fungi- faktory a imunitní odpověď hostitele
Fungální proteázy
Fungální proteázy jsou silnými alergeny, které vyvolávají plicní alergické reakce . Je známo, že druhy rodu Aspergillus produkují velké množství proteáz, které indukují produkci IL-6, IL-8 a MCP-1 epiteliálními buňkami dýchacích cest; tyto enzymy rovněž narušují těsná spojení epitelu a vyvolávají buněčnou deskvamací . Porter et al. nedávno uvedli, že proteázy pocházející z A. niger vyvolávají u myší silné alergické plicní onemocnění .
Nejnověji bylo zjištěno, že proteázy aktivují receptory aktivované proteázami (PAR). PAR jsou receptory spřažené s G-proteinem přítomné na buňkách dýchacích cest a dalších buňkách, jako jsou žírné buňky, eozinofily, neutrofily, makrofágy a lymfocyty . Dosud byly identifikovány čtyři PAR; PAR-2 je nejdůležitější u alergických onemocnění dýchacích cest díky své zvýšené expresi na dýchacích cestách astmatických pacientů . Je zajímavé, že poškozené epitelové buňky dýchacích cest vylučují také trypsin, agonistu PAR-2, který dále zhoršuje alergické zánětlivé reakce. Na myších modelech bylo zjištěno, že PAR-2 zprostředkovává plicní eozinofilní infiltraci a hyperreaktivitu dýchacích cest, což naznačuje jeho roli při zhoršování reakcí zprostředkovaných Th2 . Kromě toho PAR-2 podporuje fibrózu a zvýšenou produkci IgE u alergických onemocnění (přehled v ). Byla rovněž popsána úloha TLR v regulaci signalizace PAR a zánětlivých reakcí na A. fumigatus. Studie Morettiho a kol. uvádějí, že proteázy A. fumigatus podporují plicní zánětlivé reakce hostitele snížením exprese PAR-2 prostřednictvím mechanismu závislého na TLR-4 . Je tedy možné, že proteázy vylučované A. fumigatus rostoucím na epitelu dýchacích cest vyvolávají alergické reakce zprostředkované IgG a IgE prostřednictvím křížové interakce mezi PAR a signálními cestami zprostředkovanými TLR, což vede k plicním komplikacím jako ABPA.
Pro vyvolání alergických reakcí zprostředkovaných Th2 u pacientů s astmatem je také nutné obejít tolerogenní mechanismy . Studie Kheradmanda a kol. ukázaly, že houbové proteázy mají schopnost přerušit toleranci dýchacích cest a po instilaci do dýchacích cest mohou aktivovat Th2 zprostředkované alergické reakce, aniž by vyžadovaly adjuvantní priming . DC mají také důležitou úlohu při udržování tolerance v plicích produkcí IL-10, imunoregulačního cytokinu, který indukuje vývoj TGF-β exprimujících CD4+ T-regulačních buněk (Tregs) . V nedávné studii Kriendler et al. prokázali, že CD4+ T-buňky z kohorty pacientů s CF kolonizovaných A. fumigatus, kteří nejsou pacienty s CF-ABPA, měly zvýšenou frekvenci TGF-β exprimujících Tregs ve srovnání s pacienty s CF-ABPA . Tato studie naznačuje, že tolerance vůči antigenům A. fumigatus u pacientů s CF-ABPA je defektní a koreluje s nedostatkem vitaminu D.
Složky buněčné stěny hub
Buněčná stěna hub se skládá především z polysacharidů, jako je galaktomannan, chitin, α- a β-glukany . V současné době je dobře zdokumentováno, že buněčná stěna nabobtnalých nebo naklíčených konidií A. fumigatus je složena z β-glukanu, který vyvolává zánětlivé reakce zprostředkované Dectinem-1 . DC aktivované dektinem-1 podporují diferenciaci buněk Th17 a Th1 in vivo a mohou také přeměnit Tregs na buňky Th17 . Úloha Dectin-1 v epiteliálních buňkách dýchacích cest není dobře definována; nedávné studie však prokázaly povrchovou expresi Dectin-1 po stimulaci TLR-2 mykobakteriálními a plísňovými antigeny }. Bylo zjištěno, že epiteliální buňky dýchacích cest u CF mají sníženou expresi TLR-4 ve srovnání se zdravými osobami, což vede ke snížené vrozené imunitní odpovědi na infekci P. aeruginosa . Je pravděpodobné, že genetická výbava hostitele určuje imunitní odpovědi specifické pro TLR a lektinové receptory typu C na složky buněčné stěny A. fumigatus.
Bylo prokázáno, že chitin indukuje hostitelské chitinázy v modelu morčete infikovaného A. fumigatus, které byly sníženy protihoubovou léčbou . Myši napadené chitinem vykazovaly infiltraci IL-4 exprimujících eosinofilů a bazofilů v plicích; k tomu nedošlo u chitinu předléčeného kyselou savčí chitinázou (AMCase) ani u myší s nadměrnou expresí AMCase . Je známo, že AMCáza je exprimována myšími epiteliálními buňkami dýchacích cest a alveolárními makrofágy a bylo zjištěno, že zajišťuje protiplísňovou imunitu proti organismům obsahujícím chitin . V této souvislosti Chen et al. nedávno uvedli in vitro inhibici aktivity plísní pomocí AMCase . Plicní imunitní odpověď na různé houbové složky by tedy mohla určovat výsledek směrem k protektivnímu nebo patogennímu.
Host genetická vnímavost
Alely lidského leukocytárního antigenu (HLA)
Genetické studie odhalily, že exprese specifických alel MHC II by mohla určovat vývoj nebo ochranu proti ABPA . Bylo zjištěno, že frekvence alel HLA-DR2 (DRB1 *1501 a DRB1 *1503) nebo DR5 je vyšší u pacientů s ABPA ve srovnání s CF nebo u astmatických pacientů bez ABPA . Tato skupina také navrhla roli alely HLA-DRB1 *1502 jako alely rezistence proti rozvoji ABPA. Za použití humanizovaných transgenních myší uvedli, že A. fumigatus u kmenů DRB1*1501 a DRB1 *1503 způsobuje hlubokou patologii podobnou ABPA, zatímco kmen HLA-DRB1 *1502 vytváří ochrannou odpověď typu Th1 . V současné době se ukazuje, že interakce T buněčných receptorů a peptidových ligandů THC hrají důležitou roli při regulaci aktivace imunitních reakcí a rovnováhy cytokinů Th1/Th2 .
Polymorfismy genu pro surfaktantový protein-A (SP-A) a lektin vázající mannan (MBL)
Genetické asociační studie prokázaly, že polymorfismy v genu SP-A a MBL vedou k predispozici k rozvoji ABPA . Saxena et al. prokázali, že pacienti s ABPA mají vyšší frekvenci alely A1660G SP-A2 než odpovídající kontroly . V souladu s tím jiná studie rovněž uvádí, že pacienti s ABPA mají zvýšenou frekvenci alely T u T1492C a alely G u G1649C genu SP-A2 a také vyšší frekvenci genotypu TT (71 %) u 1492 genu SP-A2 než kontroly . U pacientů s alelou 1011A MBL byly pozorovány klinické příznaky odpovídající ABPA, jako je zvýšená eozinofilie, celkové IgE protilátky a nižší hodnoty FEV1 . Pomocí myších modelů alergické a invazivní aspergilózy byl terapeutický potenciál SP-A/D a MBL popsán Madanem a jeho kolegy (přehled v ). Tyto studie naznačují roli surfaktantových proteinů a lektinů jako možných modulátorů zánětu a alergie vyvolaných A. fumigatus.
Polymorfismy cytokinových genů
Pacienti s ABPA mají vyšší frekvenci alely IL-15 +13689*A a genotyp A/A s nižší frekvencí genotypu TNF-alfa-308*A/A . Jiná studie uvádí, že pacienti s ABPA mají jednonukleotidový polymorfismus (SNP) v extracelulárním receptoru IL-4 alfa, ile75val, který by mohl vést ke zvýšené citlivosti na stimulaci IL-4 . Zvýšené riziko kolonizace A. fumigatus u pacientů s CF bylo spojeno s polymorfismy v promotorové oblasti genu IL-10; existuje významná korelace mezi genotypem -1082GG s A. fumigatus a ABPA .
Polymorfismy v chitináze a chitináze podobných proteinech
Chitinázy jsou enzymy známé tím, že štěpí chitin přítomný ve stěnách hub, parazitů, hmyzu a korýšů . Bylo zjištěno, že polymorfismy ve dvou savčích chitinázách, tj. v AMCáze a chitotrisidáze (CHIT), a v chitináze podobných proteinech, jako je YKL-40, hrají důležitou roli v náchylnosti k astmatu . Je známo, že polymorfismy v genu AMCase jsou spojeny s astmatem . Mutace v genu CHIT1 byly rovněž zaznamenány u pacientů se SAFS a mohou být rovněž rizikovým faktorem pro ABPA . Bylo také prokázáno, že vysoká expozice plísním může významně modulovat účinek SNP v genu CHIT1 na těžké exacerbace astmatu vedoucí ke zvýšení počtu hospitalizací – příklad interakce gen-prostředí jako determinantu pro výsledek onemocnění .
.
Napsat komentář